阿爾茨海默病 (Alzheimer's disease,AD) ，俗稱老年癡呆癥，是一種原發(fā)性退行性腦病，多發(fā)于老年期及老年前期。值得關注的是，該疾病的發(fā)病年齡逐漸呈現(xiàn)出年輕化傾向。

阿爾茨海默病的早期癥狀通常表現(xiàn)為記憶力減退，尤其是短期記憶障礙。同時，患者還可能出現(xiàn)語言障礙（失語）、執(zhí)行動作困難（失用）、無法辨認熟悉物品（失認）等癥狀。隨著病情的發(fā)展，患者的認知能力會逐步喪失，甚至導致無法自理。

從病理學角度來看，阿爾茨海默病的典型病理變化包括：大腦皮層萎縮、β-淀粉樣蛋白異常沉積、Tau蛋白異常磷酸化引發(fā)的神經原纖維纏結，以及記憶相關神經元逐漸喪失。這些病理變化相互關聯(lián)——β-淀粉樣蛋白沉積可能觸發(fā)Tau蛋白病理改變，二者通過協(xié)同作用加速腦功能退化，最終導致全面性認知功能衰退。

阿爾茨海默病的治療

根據(jù)疾病的發(fā)展進程，阿爾茨海默病可分為三個階段：臨床前AD、AD源性輕度認知障礙（MCI）和AD源性癡呆。其中，MCI是認知功能正常向癡呆過渡的關鍵階段，約15%的MCI患者在兩年內會發(fā)展成為癡呆，而約三分之一的MCI患者則在五年內會出現(xiàn)癡呆癥狀。因此，對于阿爾茨海默病的早期預防、早期識別和早期治療顯得至關重要。

目前，醫(yī)學領域尚未研發(fā)出能夠徹底治愈阿爾茨海默病，或有效逆轉其病情發(fā)展進程的特效藥物。在現(xiàn)有條件下，應對阿爾茨海默病需要綜合施策，聯(lián)合運用藥物治療、非藥物治療以及精心細致的護理等多種手段，從而減輕患者癥狀，延緩病情惡化速度，提升患者生活質量。

近年來，間充質干細胞外泌體因其獨特的生物學功能成為該疾病的研究熱點：這些納米級囊泡既可攜帶生物標志物助力早期診斷，又能通過調控神經炎癥、清除異常蛋白等機制發(fā)揮治療潛力，為阿爾茨海默病的精準診療開辟了新方向。

間充質干細胞外泌體治療阿爾茨海默病的作用機制

01 神經保護與促進神經再生

間充質干細胞外泌體含有多種對神經細胞有益的蛋白質、核酸等物質。外泌體攜帶的蛋白質和核酸可調控細胞代謝，促進神經干細胞的招募、增殖和分化，為受損神經組織補充新的神經細胞，維持神經系統(tǒng)的正常功能。

02 調節(jié)炎癥反應

小膠質細胞的過度活化會影響阿爾茨海默病的病理進程，引發(fā)神經炎癥，損傷神經細胞。外泌體通過調節(jié)小膠質細胞的活化，減少促炎因子（如TNF-α）的釋放，同時增加抗炎因子（如IL-10）的表達，改善神經炎癥環(huán)境。

03 調節(jié)淀粉樣蛋白（Aβ）代謝

淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是阿爾茨海默病的病理特征之一。外泌體通過抑制β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，減少Aβ的生成，從而減少腦內淀粉樣斑塊的沉積。

外泌體可安全改善阿爾茨海默病患者的認知功能

2023年10月11日，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王剛教授團隊于《General Psychiatry》（《綜合精神醫(yī)學》）發(fā)表一項題為“Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer‘s disease: A phase I/II clinical trial”的臨床研究。該研究證實，經鼻遞送異體人脂肪間充質干細胞來源的外泌體（allogeneic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes, ahaMSCs-Exos）可安全改善輕中度阿爾茨海默病患者的認知功能。

研究團隊進行了I/II期臨床試驗，深入探討了源于異體人脂肪間充質干細胞的外泌體（ahaMSCs-Exos）對輕度至中度阿爾茨海默病患者可能產生的積極影響。

該研究為開放標簽臨床試驗，分為三個劑量組：低劑量組（2×10^8），中劑量組（4×10^8）和高劑量組（8×10^8）。試驗嚴格遵循"3+3"劑量遞增原則，符合入組標準的受試者按隊列順序依次進入不同劑量組。干預周期設定為12周，受試者接受每周2次鼻腔給藥治療。研究設置長達48周的延伸隨訪期，分別于停藥后第16、24、36、48周進行定期訪視。每次隨訪研究團隊均采用阿爾茨海默病評估量表-認知部分(ADAS-Cog)及蒙特利爾認知評估基礎量表(MoCA-B)對患者進行標準化神經認知功能評估。

阿爾茨海默病評估量表-認知分量表（Alzheimer disease assessment scale-cog，ADAS-cog）是阿爾茨海默病的臨床試驗中使用最廣泛的一般認知測量方法。它主要用于評估阿爾茨海默病患者認知功能的變化，其評分范圍為0-70分，分數(shù)越高，代表認知功能越差。

蒙特利爾認知評估基礎版（MoCA-B）是一種用于評估認知功能的工具，尤其適用于篩查輕度認知障礙，為早期發(fā)現(xiàn)和干預提供依據(jù)。在間充質干細胞外泌體治療阿爾茨海默癥的研究中，該量表用于評估患者認知功能改善情況，若患者治療后MoCA-B分提高，意味著認知功能有所好轉。

結果表明：中等劑量組受試者阿爾茨海默病評估量表-認知部分（ADAS-cog）評分在第12周下降了2.33分，蒙特利爾認知評估基礎量表（MoCA-B）評分增加了2.38分，這一結果表明認知功能有所改善，此外，中等劑量組受試者ADAS-cog評分至第36周持續(xù)下降3.98分。

整個治療過程中，所有患者均未發(fā)現(xiàn)不良反應，安全性評估指標無明顯異常，這進一步證實了ahaMSCs-Exos治療阿爾茨海默病的安全性。這項研究是在阿爾茨海默患者中進行的首次MSCs-Exos臨床試驗，為阿爾茨海默病的治療帶來了希望。

小結

間充質干細胞外泌體能夠從多個靶點對阿爾茨海默病的病理進程進行調控，臨床前研究以及初步臨床試驗的結果均表明，其不僅可以有效改善認知功能，且具備較高的安全性。這一技術有望在未來為阿爾茨海默病患者帶來福音。

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