2025年3月21日是第25個(gè)世界睡眠日，主題是“健康睡眠，優(yōu)先之選”??。
中國(guó)睡眠大數(shù)據(jù)中心發(fā)布的《2025年中國(guó)睡眠健康調(diào)查報(bào)告》顯示，近48.5%的成年人存在睡眠障礙。數(shù)據(jù)顯示，女性受影響的比例高于男性，并且隨著年齡增長(zhǎng)，出現(xiàn)睡眠障礙的人群占比呈逐漸上升趨勢(shì)。
長(zhǎng)時(shí)間睡不好，不僅會(huì)讓人的記憶力、思考能力變差，還可能會(huì)增加得阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病，以及糖尿病、心臟病這些代謝和心血管方面疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
睡眠障礙與睡眠剝奪
睡眠障礙是指因生理、心理或病理因素導(dǎo)致的持續(xù)性睡眠異常，表現(xiàn)為睡眠質(zhì)量下降、睡眠時(shí)長(zhǎng)不足、或伴隨睡眠期異常行為（如夢(mèng)游）。根據(jù)臨床表現(xiàn)，主要分為失眠障礙、睡眠相關(guān)呼吸障礙、中樞性嗜睡性障礙等類型。睡眠障礙可由多種因素引起，包括心理因素（如壓力、焦慮）、生理因素（如神經(jīng)遞質(zhì)失衡）等。不同類型的睡眠障礙需要采取不同的治療方法，包括心理治療、藥物治療等。
睡眠剝奪是指?jìng)€(gè)體在一定時(shí)間內(nèi)，有意或無(wú)意地被完全阻止睡眠或睡眠量顯著減少的狀態(tài)。睡眠剝奪通常與外部行為或環(huán)境因素關(guān)系密切，如熬夜、身處嘈雜環(huán)境、強(qiáng)光刺激等，這些外界因素干擾了正常睡眠進(jìn)程。它的主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)間不足，以及由此引發(fā)的疲勞、困倦、注意力不集中、反應(yīng)遲鈍等狀態(tài)。
1. 神經(jīng)炎癥引發(fā)的突觸可塑性損傷對(duì)睡眠的影響
在睡眠剝奪狀態(tài)下，大腦中的免疫細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）被異常激活，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子，引發(fā)海馬區(qū)（記憶與睡眠調(diào)節(jié)核心區(qū)域）炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致突觸可塑性關(guān)鍵蛋白PSD95和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)下降，阻礙神經(jīng)信號(hào)傳遞，最終引發(fā)睡眠障礙。
2. 氧化應(yīng)激破壞線粒體功能誘發(fā)睡眠障礙
當(dāng)出現(xiàn)睡眠障礙時(shí)，身體內(nèi)的活性氧（ROS）積累速度加快。過(guò)多的ROS會(huì)破壞線粒體電子傳遞鏈，線粒體作為細(xì)胞的 “能量工廠”，其電子傳遞鏈?zhǔn)軗p后，能量代謝平衡被打破，細(xì)胞無(wú)法獲取充足能量，影響神經(jīng)系統(tǒng)正常功能，從而加重睡眠障礙問(wèn)題。
3.神經(jīng)退行性疾病與睡眠障礙
臨床研究表明，睡眠障礙與阿爾茨海默?。ˋD）的病理進(jìn)程密切相關(guān)。在正常生理狀態(tài)下，AD患者腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）依靠睡眠期間的腦脊液循環(huán)進(jìn)行清除。睡眠剝奪會(huì)使原本有序的腦脊液循環(huán)清除Aβ的過(guò)程受到干擾，致使腦脊液對(duì)Aβ的清除速率大幅降低 ，進(jìn)而加速Aβ沉積，形成“睡眠障礙-腦損傷-睡眠惡化”的惡性循環(huán)。
睡眠障礙的治療
常用的睡眠治療藥物，以苯二氮?類為例，雖能在短期內(nèi)改善睡眠狀況，讓使用者較快入睡，但長(zhǎng)期使用極易引發(fā)藥物依賴性。同時(shí)還面臨諸多副作用風(fēng)險(xiǎn)，如可能導(dǎo)致日間困倦、頭暈、記憶力下降等不良反應(yīng)，影響生活質(zhì)量與日常機(jī)能。
近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（Mesenchymal Stem Cell - derived Exosomes，MSC-Exos）因自身獨(dú)特的生物學(xué)特性，如攜帶多種生物活性分子以及具備低免疫原性等，成為睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)。
間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療睡眠障礙的機(jī)制
MSC-Exos治療睡眠障礙的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：
1.調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥
MSC-Exos可以通過(guò)傳遞抗炎因子來(lái)發(fā)揮作用，這些抗炎因子能夠抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化，減少炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等的釋放，從而減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，為恢復(fù)睡眠創(chuàng)造良好的神經(jīng)環(huán)境。
2.修復(fù)突觸功能
MSC-Exos攜帶促進(jìn)突觸生長(zhǎng)和修復(fù)的蛋白質(zhì)及核酸等生物活性分子，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）等。BDNF能促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、存活和分化，增強(qiáng)突觸的可塑性，幫助恢復(fù)受損的突觸連接和功能，使神經(jīng)信號(hào)傳遞更加順暢，有助于改善睡眠質(zhì)量。
3.調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)
神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，如γ-氨基丁酸（GABA）等，GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠抑制大腦的興奮性，從而促進(jìn)睡眠。MSC-Exos通過(guò)調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元等相關(guān)神經(jīng)元的功能，影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和代謝，多維度對(duì)睡眠產(chǎn)生積極作用。
4.調(diào)節(jié)生物鐘
MSC-Exos可以作用于生物鐘相關(guān)基因和蛋白，調(diào)節(jié)生物鐘，使其恢復(fù)正常狀態(tài)，進(jìn)而改善睡眠障礙癥狀。
5.改善神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境
MSC-Exos可以分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，這些因子能夠改善神經(jīng)干細(xì)胞的微環(huán)境，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化，增加新生神經(jīng)元的數(shù)量，有助于修復(fù)受損的神經(jīng)組織，對(duì)睡眠障礙起到治療作用。
臨床試驗(yàn)證明：MSC-Exos可以調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥
2024年3月，多名作者聯(lián)合在期刊《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》(《分子治療方法和臨床開(kāi)發(fā)》)上發(fā)表了一篇題為“Extracellular vesicles ameliorates sleep deprivation induced anxiety-like behavior and cognitive impairment in mice”的文章，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)人源臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）外泌體通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠的神經(jīng)炎癥和突觸功能，可以緩解睡眠剝奪引發(fā)的神經(jīng)功能損傷。
睡眠對(duì)健康至關(guān)重要，睡眠不足與多種疾病相關(guān)，尤其與認(rèn)知功能障礙和焦慮聯(lián)系緊密。
在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)采用了經(jīng)熱休克處理后的hUC-MSCs外泌體。研究團(tuán)隊(duì)將經(jīng)熱休克預(yù)處理后的hUC-MSCs外泌體輸注到睡眠剝奪的實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)，探究其對(duì)小鼠認(rèn)知障礙的治療效果。
【熱休克（heat shock）是指生物體暴露于高溫環(huán)境中，由于熱刺激引起的一系列生理、病理反應(yīng) ，這是一種保護(hù)機(jī)制，旨在使生物體能夠適應(yīng)環(huán)境的變化，并保持生存能力?！?/span>
熱休克會(huì)促使細(xì)胞內(nèi)熱休克轉(zhuǎn)錄因子激活，啟動(dòng)熱休克蛋白70（HSP70）的合成。熱休克蛋白70（HSP70）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病有保護(hù)作用，熱休克預(yù)處理可提升hUC- MSCs外泌體HSP70表達(dá)。
研究結(jié)果
（1）hUC-MSCs外泌體緩解睡眠剝奪誘導(dǎo)的焦慮行為
作者研究了熱休克預(yù)處理的hUC-MSCs外泌體對(duì)小鼠睡眠剝奪引起的焦慮樣行為的潛在治療效果。
結(jié)果顯示，對(duì)睡眠剝奪的實(shí)驗(yàn)小鼠輸注hUC-MSCs外泌體后，小鼠的焦慮行為得到了緩解。
（2）hUC-MSCs外泌體可減弱睡眠剝奪引起的認(rèn)知障礙
研究進(jìn)一步評(píng)估了hUC-MSCs外泌體對(duì)小鼠認(rèn)知障礙的治療效果。在測(cè)試中，研究人員以小鼠在新臂的停留時(shí)間和自發(fā)交替次數(shù)作為認(rèn)知功能的衡量指標(biāo)。結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能夠改善睡眠剝奪小鼠的認(rèn)知功能。
（3）hUC-MSCs外泌體可增加觸突關(guān)鍵蛋白的表達(dá)
研究人員收集小鼠海馬組織進(jìn)行蛋白質(zhì)分析，檢測(cè)了突觸后密度蛋白95（PSD95）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）這兩種關(guān)鍵突觸可塑性相關(guān)分子的蛋白表達(dá)情況。結(jié)果表明，用hUC-MSCs外泌體進(jìn)行治療后，PSD95（p = 0.017）和 BDNF（p = 0.002）的表達(dá)量顯著上升。
（4）hUC-MSCs外泌體可減輕睡眠剝奪引起的海馬區(qū)神經(jīng)炎癥
研究人員采用ELISA方法（是一種廣泛應(yīng)用于免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的檢測(cè)技術(shù)）檢測(cè)了小鼠海馬區(qū)腫瘤壞死因子α（TNF- α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白細(xì)胞介素-10 的蛋白水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，hUC-MSCs外泌體能夠通過(guò)抑制TLR4和p65 的表達(dá)，降低小鼠海馬區(qū)因睡眠剝奪產(chǎn)生的神經(jīng)炎癥。
研究證實(shí)，hUC-MSCs外泌體可以顯著提高實(shí)驗(yàn)小鼠海馬區(qū)HSP70的表達(dá)，還能通過(guò)抑制TLR4/NF-κB通路，降低促炎因子（TNF-α、IL-1β）的水平，從而緩解小鼠的神經(jīng)炎癥。該實(shí)驗(yàn)說(shuō)明經(jīng)過(guò)熱休克預(yù)處理的hUC-MSCs外泌體對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用，可減輕因睡眠剝奪等因素導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。
小結(jié)
睡眠問(wèn)題已經(jīng)是個(gè)全球性的大健康難題，大約每3個(gè)成年人中就有1個(gè)人睡不好覺(jué)。傳統(tǒng)療法難以打破“失眠-神經(jīng)損傷-精神障礙”的惡性循環(huán)，本研究表明，經(jīng)優(yōu)化后的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可通過(guò)多靶點(diǎn)調(diào)控改善睡眠障礙及其引發(fā)的焦慮、認(rèn)知損傷等癥狀。
間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體作為一種“智能信使”，通過(guò)多種方式幫助身體調(diào)節(jié)大腦里的炎癥反應(yīng)、促進(jìn)記憶連接的修復(fù)，并對(duì)抗身體內(nèi)的“銹”（氧化應(yīng)激），為睡眠問(wèn)題的治療提供了新的思路。
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本文僅做科普分享，參考資料如下：
[1]Extracellular vesicles ameliorates sleep deprivation induced anxiety-like behavior and cognitive impairment in mice.https://doi.org/10.1016/j.omtm.2024.101207
