我國是全球肝硬化發(fā)病率、死亡率最高的國家。數(shù)據(jù)顯示，我國肝硬化患者高達(dá)700萬人，每年新增的肝癌患者高達(dá)46萬人。
肝硬化（liver cirrhosis, LC）是一種常見的慢性肝病，主要特征是正常柔軟的肝臟組織逐漸被疤痕組織替代，導(dǎo)致肝臟變硬、表面凹凸不平，像結(jié)滿疙瘩的硬石塊。該病通常由長期肝臟損傷引起，如反復(fù)酗酒、肝炎病毒感染等。當(dāng)肝臟長期受到損傷時，修復(fù)過程中會錯誤地生成大量疤痕組織（醫(yī)學(xué)上稱為纖維化），這些纖維化組織不僅擠占正常肝細(xì)胞的位置，還會打亂肝臟的正常結(jié)構(gòu)，阻礙血液流動。隨著時間推移，原本光滑的肝臟逐漸變得粗糙堅硬，肝功能也隨之退化，難以完成解毒、代謝、消化等重要生理功能。
肝硬化的癥狀表現(xiàn)多種多樣：早期可能無明顯癥狀，或僅出現(xiàn)乏力、食欲減退、腹瀉等非特異性表現(xiàn)；隨著病變進(jìn)展，患者會逐漸出現(xiàn)黃疸、消瘦、持續(xù)乏力、腹水，甚至昏迷等嚴(yán)重癥狀。
失代償肝硬化是肝硬化發(fā)展到中晚期的階段，指肝臟長期受損后，其代償功能不足以維持正常生理需求，導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重減退，出現(xiàn)明顯臨床癥狀及并發(fā)癥的病理狀態(tài)。
肝硬化的發(fā)展主要分為四個階段：肝炎——肝纖維化——肝硬化（代償期→失代償期）——肝衰竭。早期階段患者可根據(jù)病因治療（如病毒性肝炎患者接受抗病毒藥物、酒精性肝病患者嚴(yán)格戒酒）及對癥干預(yù)延緩病情進(jìn)展；若發(fā)展為肝硬化失代償期（出現(xiàn)腹水、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥），則意味著肝臟的結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生不可逆的破壞，此時常規(guī)內(nèi)科治療僅能緩解癥狀，無法逆轉(zhuǎn)這種結(jié)構(gòu)性破壞。當(dāng)病情進(jìn)一步惡化至肝衰竭， 肝移植是唯一能顯著延長生存期并改善預(yù)后的治療手段。
干細(xì)胞具有多向分化、免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)等功能。目前大量研究證實，干細(xì)胞移植可減少肝細(xì)胞壞死、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、降低肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，從根本上修復(fù)肝硬化病理損傷并改善肝功能。在肝硬化的臨床治療探索中，干細(xì)胞移植有望成為提高患者生存率的有效方法。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是目前肝硬化干細(xì)胞治療臨床試驗中最常用的細(xì)胞類型。
2021年11月，王福生院士團隊在《Hepatology International》（《國際肝病學(xué)雜志》）發(fā)表了一篇題為“Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial”（間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期肝硬化：隨機對照臨床試驗的長期隨訪分析）的文章，研究結(jié)果顯示：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）顯著改善了失代償性肝硬化的肝功能及長期存活率。這是迄今為止報道的UC-MSCs最長的隨訪研究，時間長達(dá)75個月。
本研究于北京302醫(yī)院開展，采用前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機對照設(shè)計，共納入250例患者（年齡18-65歲，血清乙型肝炎表面抗原陽性≥6個月），隨機分配至對照組與UC-MSCs治療組（每組n=125）。對照組與UC-MSCs治療組各有10例患者撤回知情同意，失訪病例分別為4例和7例。最終111例對照患者與108例UC-MSCs治療患者納入主要分析，隨訪時長75個月。
治療組患者于研究的0周、4周和8周分別接受三次UC-MSCs輸注。研究團隊分別于治療后的0、12、24、48周對患者進(jìn)行詳盡的臨床參數(shù)檢測，以動態(tài)監(jiān)控病情變化。為評估長期療效，研究團隊將隨訪時間延長至75個月，開展長期的生存分析。
研究團隊通過Landmark分析法發(fā)現(xiàn)，在13-75個月的隨訪期內(nèi)，UC-MSCs治療組總存活率顯著高于對照組，證實該療法對提升失代償性肝硬化患者存活率具有顯著效果。
（UC-MSC治療組和對照組的總生存率）
研究團隊進(jìn)一步探究UC-MSCs輸注對肝功能的具體影響，在48周隨訪期間發(fā)現(xiàn)，治療組血清白蛋白（ALB）、凝血酶原活動度（PTA）及膽堿酯酶（CHE）水平均顯著提升，而總膽紅素（TBIL）水平顯著降低。這些數(shù)據(jù)表明，UC-MSCs治療不僅能夠減輕肝臟炎癥反應(yīng)，還能從蛋白質(zhì)合成、凝血功能及代謝排泄等多維度顯著改善患者肝功能。
ALB：肝臟合成的重要蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)維持血漿膠體滲透壓、運輸營養(yǎng)物質(zhì)及代謝廢物。其水平升高直接反映肝細(xì)胞合成能力改善，常見于肝損傷修復(fù)或代償期。
PTA：PTA反映肝臟合成凝血因子的能力，是評估凝血功能的核心指標(biāo)（正常值75%~100%）。PTA是判斷肝病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，其提升提示肝臟儲備功能和整體預(yù)后好轉(zhuǎn)。
CHE：CHE主要由肝細(xì)胞合成，參與脂肪代謝和神經(jīng)遞質(zhì)分解，其活性與肝細(xì)胞數(shù)量和功能直接相關(guān)。CHE水平升高表明肝細(xì)胞損傷減輕、再生活躍，肝臟代謝和解毒功能改善。
TBIL：肝臟處理衰老紅細(xì)胞產(chǎn)生的膽紅素的關(guān)鍵指標(biāo)，其下降表明肝臟炎癥反應(yīng)緩解，細(xì)胞壞死減少。
（UC-MSC治療組和對照組48周隨訪期間患者的血清白蛋白）
在有效性方面，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可減輕肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，顯著改善多項肝功能指標(biāo)——血清白蛋白、凝血酶原活性及膽堿酯酶水平均顯著提升，總膽紅素水平顯著下降。從安全性角度來看，研究團隊長期觀察顯示接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)或與治療相關(guān)的并發(fā)癥。
上述結(jié)果表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化是有效且安全的。
小結(jié)
上述試驗證實了人源臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療肝硬化方面展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢，通過多機制協(xié)同作用，從根本上修復(fù)肝硬化病理損傷并能夠有效改善患者的肝功能、降低并發(fā)癥風(fēng)險并顯著提高存活率。
隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞有望為更多肝病患者帶來福音。
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本文僅做科普分享，參考資料如下：
[1]Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial.https://doi.org/10.1007/s12072-021-10199-2
